DMEにおけるアイリーアの長期臨床エビデンス

DMEの患者さんの多くは、視力低下により、日常生活のさまざまな場面で不便を感じる機会が多く、日常生活に必要な視力の改善・維持が期待できる治療が望まれます

DME患者さんの約72%は日常活動のさまざまな面で困難を報告しており、特に読書（57.0%）と運転（38.8%）での不便さを訴えていました

DMEによる日常活動に対する影響（海外データ）

対象：
2017年1月16日から5月31日に、フランスの複数の眼科施設において抗VEGF薬またはステロイドの硝子体内投与を受けたDME患者116例

方法：
20例を対象とした予備的な定性調査を実施後、116例を対象に書面アンケートおよび電話インタビューによる定量調査を実施した。DME患者における疾患および治療の経験、日常生活活動における制限、治療医との関わり、疾患への恐れなどの探索を目的として実施した。

利益相反：
著者らに、Bayerよりコンサルタント料を受領していた者が含まれる。

Fajnkuchen F, et al.: Acta Diabetol. 2020; 57(9): 1081-1091.

抗VEGF薬治療において、良好な視力の達成がnAMD、DME患者さんにとって最も高い治療ニーズでした

nAMD（neovascular age-related macular degeneration）：滲出型加齢黄斑変性

nAMDまたはDME患者さんが抗VEGF薬治療に求める内容（海外データ）

対象：
2018年8月～12月にアメリカ・イリノイ州の大学眼科3施設において抗VEGF薬の硝子体内投与を受けた18歳以上のnAMD患者またはDME患者300例

方法：
治療に関連する5つの属性（視力の変化、患者が支払う治療費、使用薬剤の適応の有無※、治療頻度、保険会社が支払う治療費）をそれぞれ2～3のレベルに分け、各属性に対し1つのレベルを割り当てた仮想の治療プロファイルを48種類生成した。調査対象の患者は、D-optimal designアルゴリズムにより割り当てられた8つのペアワイズ比較を実施するため、与えられた2種類の治療プロファイル間の優先順位を示した。各属性の効用値は離散選択型コンジョイント分析を用いて生成し、患者コホート全体、および人口統計データ（年齢、最終学歴）で階層化されたサブグループ別に各属性の相対的重要性を推定した。

利益相反：
著者にRegeneronより助成金を受領している者が含まれる。

※：: 米国ではベバシズマブが適応外使用されているため、本研究における治療関連属性の1つとして使用薬剤の適応の有無が設定されています。
ベバシズマブは日本においても未承認であり、本研究から承認外薬の推奨を行うものではありません。

Bhagat D, et al.: Clinical Ophthalmology. 2020; 14: 2975-2982. Reprinted with permission from the original publisher Dove Medi cal Press Ltd.

【レーザー治療に対する優越性の検証】
VIVID-DME試験（日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験）
VISTA-DME試験（海外第Ⅲ相試験、海外データ）

バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：VIVID-DME試験、海外第Ⅲ相試験：VISTA-DME試験（外国人）］承認時評価資料

試験概要

目的

中心窩に及ぶDMEを有する患者を対象に、アイリーアの有効性について黄斑レーザー光凝固術に対する優越性を検証するとともに、安全性および忍容性についても検討する

試験デザイン

無作為化二重遮蔽比較対照試験

試験対象

DMEを有する患者　VIVID-DME試験：406例（うち、日本人は77例）、VISTA-DME試験：466例

［主な選択基準］1型あるいは2型糖尿病を有する18歳以上の男女かつ

試験眼に、黄斑の中心窩（OCTで測定される黄斑の中心部領域）に及ぶDMEを有する
試験眼にDMEが原因の視力低下を有する
スクリーニング時における試験眼のETDRS視力表による最高矯正視力文字数が73～24文字（スネレン視力で20/40～20/320）
試験眼のOCTによる網膜厚が300μm以上（VIVID-DME試験のみ）　など

［主な除外基準］

試験眼に網膜硝子体手術や強膜バックリング（VIVID-DME試験のみ）による治療歴を有する
試験眼に初回投与日の前90日以内に、汎網膜光凝固術または黄斑レーザー光凝固術による治療歴を有する
試験眼に黄斑レーザー治療を過去3回以上実施（VIVID-DME試験のみ）、またはレーザー治療による効果が期待できないと試験担当医師が判断
試験眼に初回投与日の前120日以内に、眼内または眼周囲に副腎皮質ステロイド剤による治療歴を有する
試験眼（VIVID-DME試験ではいずれかの眼）に初回投与日の前90日以内に、VEGF阻害剤による治療歴を有する
試験眼に活動性のPDRを有する
コントロール不良の糖尿病を有する（VIVID-DME試験：HbA1c12%超、VISTA-DME試験：試験担当医師の判断）
コントロール不良の高血圧（座位での収縮期血圧160mmHg超、または拡張期血圧95mmHg超）を有する
初回投与日の前180日以内に、脳血管障害または心筋梗塞の既往を有する
透析または腎移植を必要とする腎不全を有する　など

投与方法

対象患者を、アイリーア投与群（4週ごと投与群、8週ごと投与群）^※およびレーザー治療群の3群に無作為に割り付けた。アイリーア4週ごと投与群では、アイリーア2mgを4週ごとに投与した。アイリーア8週ごと投与群では、アイリーア2mgを4週ごとに5回投与した後、24週目以降は8週ごとに投与した。
レーザー治療群では黄斑レーザー光凝固術による治療をベースライン時に1回行い、12週目以降はレーザー再治療基準に従い、再治療を12週間に1回を超えない頻度で必要に応じて実施した（4週ごとに偽注射も実施）。

主な有効性評価項目

主要評価項目：

52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量

副次評価項目：

①: 52週目にベースラインから10文字以上の視力改善がみられた患者の割合

②: 52週目にベースラインから15文字以上の視力改善がみられた患者の割合

③: 52週目におけるETDRS糖尿病網膜症の重症度スコアが2段階以上低下した患者の割合

④: 52週目における中心網膜厚（CRT）のベースラインからの変化量

⑤: 52週目におけるNEI VFQ-25「近見視力による行動」サブスケールスコアのベースラインからの変化量

⑥: 52週目におけるNEI VFQ-25「遠見視力による行動」サブスケールスコアのベースラインからの変化量

追加評価項目：

100および148週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量、100および148週目におけるCRTのベースラインからの変化量　など

主な安全性評価項目

有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、APTC定義による動脈血栓塞栓事象　など

解析計画

検証的な解析

主要評価項目（FAS）：アイリーア投与群のレーザー治療群に対する優越性の検証（両側有意水準2.5%）
副次評価項目（FAS）：同上。ただし、検定の多重性を考慮し、主要評価項目で優越性が検証された場合に限り、事前に定めた順序（①から昇順）に従い検定を行う。

探索的な解析

追加評価項目（FAS）
部分集団解析：日本人の部分集団解析、糖尿病罹病期間別、ベースライン時のHbA1c別の部分集団解析　など

利益相反

本研究はRegeneronおよびBayer HealthCareの支援により行われた。支援には試験のデザイン作成、実施、データ解析、原稿作成などが含まれる。
本論文の著者のうち7名（#1）または6名（#2）はRegeneronあるいはBayer HealthCareの社員である。著者には、Regeneron、Bayer HealthCare、あるいはSantenからコンサルタント料、研究資金などを受領している者が含まれる。

#1: Brown DM, et al.: Ophthalmology. 2015; 122: 2044-2052.©with permission from Elsevier

#2: Heier JS, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 2376-2385.©with permission from Elsevier

※: アイリーア投与群は初回投与日にレーザー偽照射を実施し、12週目以降にレーザー再治療基準を満たす場合はレーザー偽照射を実施した。

OCT（optical coherence tomography）：光干渉断層計
PDR（proliferative diabetic retinopathy）：増殖糖尿病網膜症
FAS（full analysis set）：最大の解析対象集団
NEI VFQ-25（National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire）：米国国立眼病研究所の25項目からなる視覚機能についてのアンケート
中心網膜厚（CRT：central retinal thickness）：中心サブフィールド（中心窩から直径1mmの範囲）の網膜厚

＜52週：主要評価項目＞
最高矯正視力文字数の変化量の推移

VIVID-DME試験

52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、アイリーア4週ごと投与群で＋10.5文字、8週ごと投与群で＋10.7文字であり、レーザー治療群に対する優越性が検証されました

VISTA-DME試験

52週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、アイリーア4週ごと投与群で＋12.5文字、8週ごと投与群で＋10.7文字であり、レーザー治療群に対するアイリーア投与群の優越性が検証されました

†: 最終評価スコア外挿法：欠測値は欠測前の最後の測定値を用いて補完した。なお、追加治療を受けた患者では、追加治療を受ける直前の測定値により補完した。

※: 治療群および地域を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル

※※: 治療群および心筋梗塞または脳血管障害の既往を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル

バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：VIVID-DME試験、海外第Ⅲ相試験：VISTA-DME試験（外国人）］承認時評価資料

＜52週：副次評価項目＞
CRTの変化量の推移

VIVID-DME試験

52週目におけるCRTのベースラインからの変化量は、アイリーア4週ごと投与群で－195.0μm、8週ごと投与群で－192.4μmであり、いずれのアイリーア投与群もレーザー治療群に対して優越性が検証されました

VISTA-DME試験

52週目におけるCRTのベースラインからの変化量は、アイリーア4週ごと投与群で－185.9μm、8週ごと投与群で－183.1μmであり、いずれのアイリーア投与群もレーザー治療群に対して優越性が検証されました

†: 最終評価スコア外挿法：欠測値は欠測前の最後の測定値を用いて補完した。なお、追加治療を受けた患者では、追加治療を受ける直前の測定値により補完した。

※: 治療群および地域を固定効果、CRTのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル

※※: 治療群および心筋梗塞または脳血管障害の既往を固定効果、CRTのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル

バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：VIVID-DME試験、海外第Ⅲ相試験：VISTA-DME試験（外国人）］承認時評価資料

＜100週、148週：追加評価項目＞
最高矯正視力文字数の変化量の推移

VIVID-DME試験

148週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、アイリーア4週ごと投与群で＋10.3文字、8週ごと投与群で＋11.7文字でした（主要解析：LOCF）

VISTA-DME試験

148週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、アイリーア4週ごと投与群で＋10.4文字、8週ごと投与群で＋10.5文字でした（主要解析：LOCF）

PRN（pro re nata）：必要に応じ、随時投与

†: 最終評価スコア外挿法：
欠測値は直前の測定値を用いて補完した。なお、追加治療後の測定値は打ち切りとし、追加治療を受ける直前の測定値により補完した。
ただし、100週目以降のレーザー治療群のPRN投与は打ち切りとはしない。

※: 治療群および地域を固定効果、最高矯正視力文字数のベースライン値を共変量としたANCOVAモデル

Heier JS, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 2376-2385. ©with permission from Elsevier

＜100週、148週：追加評価項目＞
CSTの変化量の推移

VIVID-DME試験

148週目におけるCSTのベースラインからの変化量は、アイリーア4週ごと投与群で－215.2μm、8週ごと投与群で－202.8μmでした（主要解析：LOCF）

VISTA-DME試験

148週目におけるCSTのベースラインからの変化量は、アイリーア4週ごと投与群で－200.4μm、8週ごと投与群で－190.1μmでした（主要解析：LOCF）

CST：中心サブフィールド網膜厚（中心1mmの範囲）、本試験においてCRTと同義
PRN（pro re nata）：必要に応じ、随時投与

†: 最終評価スコア外挿法：
欠測値は直前の測定値を用いて補完した。なお、追加治療後の測定値は打ち切りとし、追加治療を受ける直前の測定値により補完した。
ただし、100週目以降のレーザー治療群のPRN投与は打ち切りとはしない。

※: 治療群および地域を固定効果、CSTのベースライン値を共変量としたANCOVAモデル

Heier JS, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 2376-2385. ©with permission from Elsevier

安全性（52週間：VIVID-DME試験、52/100週間：VISTA-DME試験、148週間：VIVID-DME試験およびVISTA-DME試験併合解析）

VIVID-DME試験^1）

52週間において、すべての有害事象は、アイリーア4週ごと投与群で119例（87.5％）、8週ごと投与群で119例（88.1％）に認められました

有害事象

アイリーア4週ごと投与群で136例中119例（87.5％）、8週ごと投与群で135例中119例（88.1％）、レーザー治療群で133例中112例（84.2％）に認められた

主な有害事象

アイリーア4週ごと投与群：結膜出血33例（24.3％）、鼻咽頭炎25例（18.4％）、糖尿病性網膜浮腫23例（16.9％）、視力低下19例（14.0％）、高血圧16例（11.8％）、眼圧上昇14例（10.3％）など
アイリーア8週ごと投与群：結膜出血34例（25.2％）、鼻咽頭炎22例（16.3％）、視力低下21例（15.6％）、高血圧19例（14.1％）、糖尿病性網膜浮腫17例（12.6％）、網膜出血15例（11.1％）、網膜滲出物14例（10.4％）など
レーザー治療群：視力検査異常25例（18.8％）、視力低下22例（16.5％）、鼻咽頭炎20例（15.0％）、高血圧17例（12.8％）など

試験薬に関連する重篤な有害事象

アイリーア4週ごと投与群：虚血性脳卒中1例
アイリーア8週ごと投与群：高血圧性心疾患1例
レーザー治療群：腸炎1例

試験薬に関連する投与中止に至った有害事象

アイリーア4週ごと投与群：虚血性脳卒中・心筋虚血・脳梗塞各1例
アイリーア8週ごと投与群：腎機能障害・末梢動脈閉塞性疾患各1例
レーザー治療群：腸炎・突然視力消失・非感染眼内炎各1例

試験薬に関連する死亡

アイリーア8週ごと投与群：高血圧性心疾患1例

VISTA-DME試験^1）

52週間において、すべての有害事象はアイリーア4週ごと投与群で142例（91.6％）、8週ごと投与群で139例（91.4％）に認められました

有害事象

52週間において、すべての有害事象はアイリーア4週ごと投与群で155例中142例（91.6％）、8週ごと投与群で152例中139例（91.4％）、レーザー治療群で154例中146例（94.8％）に認められた。100週間においては、アイリーア4週ごと投与群で155例中152例（98.1％）、8週ごと投与群で152例中148例（97.4％）、レーザー治療群で154例中150例（97.4％）に認められた

主な有害事象

アイリーア4週ごと投与群：結膜出血60例（38.7％）、高血圧38例（24.5％）、眼痛23例（14.8％）、硝子体浮遊物19例（12.3％）など
アイリーア8週ごと投与群：結膜出血45例（29.6％）、高血圧28例（18.4％）、眼痛19例（12.5％）、黄斑線維症17例（11.2％）など
レーザー治療群：結膜出血55例（35.7％）、高血圧34例（22.1％）など

試験薬に関連する重篤な有害事象

アイリーア4週ごと投与群：脳幹卒中・脳血管発作・心停止各1例
アイリーア8週ごと投与群：眼圧上昇・脳血管発作各1例
レーザー治療群：脳血管発作1例

試験薬に関連する投与中止に至った有害事象

アイリーア4週ごと投与群：脳幹卒中1例

試験薬に関連する死亡

アイリーア4週ごと投与群：心停止・脳血管発作各1例

VIVID-DME試験およびVISTA-DME試験併合解析^2）

148週間において、全アイリーア群で、試験眼にみられたすべての重篤な有害事象は43例（7.4%）、全身性のすべての重篤な有害事象は252例（43.6％）に認められました

試験眼にみられたすべての重篤な有害事象：主な内訳

アイリーア4週ごと投与群　291例中25例（8.6％）：白内障9例（3.1％）、硝子体出血4例（1.4％）、網膜剥離3例（1.0％）、網膜血管障害、眼内炎、白内障手術各2例（0.7％）
アイリーア8週ごと投与群　287例中18例（6.3％）：白内障6例（2.1％）、硝子体出血3例（1.0％）、網膜剥離、嚢下白内障各2例（0.7％）、網膜動脈閉塞症、視力低下、眼内炎、眼内圧上昇、視野欠損、白内障手術各1例（0.3％）
レーザー治療群　287例中18例（6.3％）：硝子体出血5例（1.7％）、糖尿病網膜症4例（1.4％）、網膜血管新生3例（1.0％）、白内障手術2例（0.7％）

すべての全身性の重篤な有害事象：主な内訳

アイリーア4週ごと投与群　291例中128例（44.0％）：うっ血性心不全11例（3.8％）、貧血、急性腎障害各10例（3.4％）、蜂窩織炎、脳血管イベント各9例（3.1％）、心筋梗塞8例（2.7％）
アイリーア8週ごと投与群　287例中124例（43.2％）：蜂窩織炎10例（3.5％）、急性腎障害9例（3.1％）、貧血、うっ血性心不全、肺炎各7例（2.4％）、脳血管イベント6例（2.1％）
レーザー治療群　287例中116例（40.4％）：急性腎障害9例（3.1％）、蜂窩織炎、急性心筋梗塞各7例（2.4％）、うっ血性心不全、骨髄炎、高カリウム血症各6例（2.1％）、脳血管イベント、腎不全各5例（1.7％）

148週目までに発現したAPTC-ATEs^＊：主な内訳

全アイリーア群　578例中52例（9.0％）：非致死性心筋梗塞19例（3.3％）、非致死性脳卒中18例（3.1％）、血管死17例（2.9％）
アイリーア4週ごと投与群　291例中31例（10.7％）：非致死性心筋梗塞10例（3.4％）、非致死性脳卒中11例（3.8％）、血管死11例（3.8％）
アイリーア8週ごと投与群　287例中21例（7.3％）：非致死性心筋梗塞9例（3.1％）、非致死性脳卒中7例（2.4％）、血管死6例（2.1％）
レーザー治療群　287例中22例（7.7％）：非致死性心筋梗塞9例（3.1％）、非致死性脳卒中10例（3.5％）、血管死4例（1.4％）

有害事象発現例数（％）

＊: APTC-ATEs：Anti-Platelet Trialists’ Collaborationが定義する動脈血栓塞栓事象、遮蔽委員会が判定

1）: バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験：VIVID-DME試験、海外第Ⅲ相試験：VISTA-DME試験（外国人）］承認時評価資料

2）: Heier JS, et al.: Ophthalmology. 2016; 123: 2376-2385.