アイリーア8mgではじめるDME治療への期待
DME（diabetic macular edema）：糖尿病黄斑浮腫
アイリーア8mgの承認された効能又は効果（抜粋）：糖尿病黄斑浮腫
Sustainable Disease Control（SDC）
黄斑疾患治療において、疾患活動性を示す血管新生や血管透過性亢進などの病態を持続してコントロールし、長期的に視力低下を防ぐことが重要であり、SDCとはその治療達成を目指した治療目標です。
監修：鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 先進治療科学専攻 感覚器病学講座 眼科学分野 教授 坂本 泰二 先生
糖尿病網膜症は30～60歳代での視覚障害原因疾患の第2位と報告されています
国内で新たに認定された視覚障害者における世代別の原因疾患/症状の分布
対象
2015年4月から2016年3月までの期間に、身体障害者福祉法の認定基準に基づき新たに認定された18歳以上の視覚障害者
方法
国内の地域福祉事務所141施設から視覚障害認定に関する匿名のデータ（年齢、性別、原因疾患/症状、視覚障害等級）を収集した。
身体障害者手帳に複数の原因疾患/症状名が記載されている場合、最初に記載された疾患/症状を原因疾患/症状とみなした。
利益相反
著者にバイエル薬品より研究費、講演料、謝礼などを受領している者が含まれる。
Morizane Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2019; 63: 26-33. より作図
抗VEGF治療において、良好な視力の達成がDME患者にとって最も高い治療ニーズでした（海外データ）
Bhagat D, et al.: Clinical Ophthalmology. 2020; 14: 2975-2982.
治療アドヒアランスが不良であった患者の割合はDME患者では44％であり、nAMD患者では32％、BRVO患者では25％でした（海外データ）
12ヵ月間の追跡調査結果
対象
未治療のnAMD、DME、BRVOに伴う黄斑浮腫患者708例（nAMD患者466例、DME患者134例、 BRVOに伴う黄斑浮腫患者108例）
方法
ドイツにおいて、後ろ向き観察コホート研究を行った。抗VEGF薬を月1回、3回硝子体内注射し、その4週後にOCTおよび眼底検査を行った。疾患活動性が持続または再発する場合、疾患活動性に応じて、4～6週間隔で1～3回の追加注射を行った（PRN治療プロトコール）。疾患活動性の徴候がない場合は、最後の硝子体内注射から最長6ヵ月間、最高矯正視力文字数とSD-OCTによる経過観察を毎月行った。
評価項目
疾患ごとの12ヵ月間の観察期間における治療アドヒアランス不良であった患者の割合 など
利益相反
著者にBayerよりコンサルタント料などを受領している者が含まれる。
※：
ドイツではベバシズマブが適応外使用されているため、本研究に含まれています。ベバシズマブは日本において未承認であり、本研究から承認外薬の推奨を行うものではありません。
nAMD（neovascular age-related macular degeneration）：滲出型加齢黄斑変性、BRVO（branch retinal vein occlusion）：網膜静脈分枝閉塞症、SD-OCT（spectral domain optical coherence tomography）：スペクトラルドメイン光干渉断層撮影
Ehlken C, et al.: Clinical Ophthalmology. 2017; 12: 13-20. より一部改変
日本人を含む第Ⅱ/Ⅲ相国際共同試験：PHOTON試験
（アフリベルセプト2mgに対する非劣性の検証）
バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅱ/Ⅲ相国際共同試験：PHOTON試験］承認時評価資料
試験概要
【実施地域】日本、欧州、北米の7ヵ国、138施設
目的
DME患者を対象に、アイリーア8mg12週間隔または16週間隔投与による有効性についてアフリベルセプト2mg8週間隔投与に対する非劣性を検証するとともに、安全性についても検討する
試験対象
DME患者660例（うち日本人：74例）
［主な選択基準］
- 試験眼においてスクリーニング来院時に読影施設で測定したCRTがSD-OCTで300μm以上（またはSpectralis SD-OCTで320μm以上）、中心窩に及ぶDMEを有する、1型または2型糖尿病の18歳以上の男女
- 試験眼のETDRS視力表による最高矯正視力文字数が78～24文字（スネレン視力で20/32～20/320）であり、視力低下の主な原因がDMEである など
［主な除外基準］
- いずれかの眼に糖尿病以外の原因による黄斑浮腫が認められる
- 試験眼に活動性の増殖糖尿病網膜症が認められる
- スクリーニング来院前12週以内に試験眼に汎網膜光凝固術または黄斑光凝固術による治療歴を有する
- スクリーニング来院前12週以内に試験眼に抗VEGF薬の硝子体内投与による治療歴を有する
- スクリーニング来院前16週以内に試験眼に副腎皮質ステロイドの眼内投与または眼周囲投与、あるいは時期を問わず副腎皮質ステロイドの硝子体内インプラント※1による治療歴を有する
- 試験眼に網膜硝子体手術（強膜バックリングを含む）による治療歴を有する
- 試験眼の眼圧が25mmHg以上
- 試験眼に特発性または自己免疫性ぶどう膜炎の既往歴を有する
- スクリーニング来院前12週以内に、いずれかの眼に、眼内の炎症または感染を有する
- コントロール不良の糖尿病（HbA1c 12％超）を有する
- コントロール不良の高血圧（収縮期血圧160mmHg超または拡張期血圧95mmHg超）を有する
- スクリーニング来院前24週以内に脳血管発作または心筋梗塞の既往歴を有する
- 腎不全、透析または腎移植歴を有する など
※1 本邦において未承認かつ未発売
試験デザイン
無作為化二重遮蔽実薬対照比較試験
投与方法
対象患者をアフリベルセプト2mg8週間隔投与群、アイリーア8mg12週間隔投与群、アイリーア8mg16週間隔投与群の3群に1：2：1の比で無作為に割り付け※2、硝子体内投与した。試験薬の投与は片眼のみに実施した。
- 2mg8週間隔投与群：アフリベルセプト2mgを4週間隔で連続5回投与後、8週間隔で投与
- 8mg12週間隔投与群：アイリーア8mgを4週間隔で連続3回投与後、12週間隔で投与
- 8mg16週間隔投与群：アイリーア8mgを4週間隔で連続3回投与後、16週間隔で投与
8mg12週間隔投与群および16週間隔投与群の試験薬投与の詳細は、下部の「投与スケジュール、用法用量の変更」を参照のこと。
※2 ベースラインのCRT（400μm未満、400μm以上）、過去のDME治療（あり、なし）および地域（日本、その他の地域）に基づき層別化した。
主な有効性評価項目
主要評価項目：
48週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量
主な副次評価項目：
60週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量 など
その他の副次評価項目：
48週目におけるCRTのベースラインからの変化量 など
探索的評価項目：
その他の副次評価項目（48週目の評価）に設定した評価項目の60週目の評価 など
主な安全性評価項目
有害事象、副作用、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡、眼内炎症反応、眼圧上昇事象、眼圧上昇の程度、高血圧事象、APTC定義による動脈血栓塞栓事象 など
事前に規定されたその他の評価項目
48週目および60週目までの投与回数 など
解析計画
主要評価項目および主な副次評価項目において、検定全体のfamily-wiseの第1種の過誤確率を0.025（片側検定）に制御した。主要評価項目および主な副次評価項目における検定の多重性の調整には、下記の階層的検定手順を用い、より上位の階層にランク付けされた仮説を棄却した後にのみ、有意水準0.025（片側）で続く下位の仮説の検定を可能とした※3。
いずれも2mg8週間隔投与群に対する比較検定
階層的検定手順に基づく仮説はすべての患者が60週目を完了（または早期中止）した後に評価した。
主要評価項目を含む48週目までの有効性評価について、60週目完了後のデータによる再解析は実施しなかった。
※3 ⑥において非劣性が示されなかったため、検定を終了した。
検証的な解析（第1種の過誤を考慮し、検出力を考慮し例数設計された解析）
主要評価項目（FAS）：
8mg12週間隔投与群および8mg16週間隔投与群の2mg8週間隔投与群に対する非劣性の検証（非劣性限界値-4文字）
第1種の過誤を考慮した解析（検出力を考慮した例数設計はされていない）
主な副次評価項目（FAS）：
「60週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量」は主要評価項目と同一の方法により解析
探索的な解析
その他の副次評価項目（FAS）、探索的評価項目（FAS、SAF）、事前に規定されたその他の評価項目（SAF） など
CRT（central retinal thickness）：中心網膜厚、SD-OCT（spectral domain optical coherence tomography）：スペクトラルドメイン光干渉断層撮影、
ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study）：糖尿病網膜症早期治療研究、APTC（Antiplatelet Trialists’ Collaboration）、DRSS（diabetic retinopathy severity scale）：糖尿病網膜症重症度尺度
● 中心網膜厚：中心窩領域の網膜厚
● 中心窩領域：中心窩から直径1mmの範囲
● FAS（full analysis set）：最大の解析対象集団。無作為化され、少なくとも1回の試験薬投与を受けたすべての患者。無作為割り付けされた群に基づき解析を行った。
● SAF（safety analysis set）：安全性解析対象集団。無作為化され、少なくとも1回の試験薬投与を受けたすべての患者。実際の投与に基づき解析を行った。
投与スケジュール、用法用量の変更
8mg12週間隔投与群および16週間隔投与群では、16週目以降、DRM基準に従い投与間隔を変更した。
DRM（dose regimen modification）：用法用量変更
DRM基準（短縮：16週目以降）：
「DMEの遷延または悪化による最高矯正視力文字数の12週目からの10文字超低下」かつ「CRTの12週目からの50μm超増加」
DRM基準（延長：52週目以降）：
「最高矯正視力文字数の12週目からの低下が5文字未満」かつ「CRTがOCTで300μm未満※」
※ SD-OCTで300μm未満（Spectralis SD-OCTでは320μm未満）
投与間隔の短縮および延長の基準のいずれも満たさなかった患者は投与間隔を維持した。
糖尿病黄斑浮腫の用法及び用量
アフリベルセプト（遺伝子組換え）として8mg（0.07mL）を4週ごとに1回、通常、連続3回（導入期）硝子体内投与するが、症状により投与回数を適宜減じる。その後の維持期においては、通常、16週ごとに1回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、8週以上あけること。
患者背景および特性（FAS）
※1 無作為化された日―糖尿病診断日
※2 SAFを対象とする
※3 EDC調べ
※4 読影施設で評価した
EDC（electronic data capture）：電子データ収集
Focus on Treatment Burden
事前に規定された
その他の評価項目
試験眼に対する投与回数は、48週目では8mg12週間隔投与群で5.7回、8mg16週間隔投与群で4.9回、2mg8週間隔投与群で7.7回、60週目ではそれぞれ6.6回、5.9回、9.5回でした
48週目および60週目までの投与回数※（試験眼、SAF）
※ 偽注射を除く投与回数
Focus on Vision Gain
主要評価項目
（検証的解析結果）
48週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、8mg12週間隔投与群で＋8.1文字、8mg16週間隔投与群で＋7.2文字であり、2mg8週間隔投与群（＋8.7文字）に対する非劣性が検証されました
最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量（MMRM、FAS）
※1 実測値 ※2 各群ー2mg8週間隔投与群 ※3 非劣性（非劣性限界値-4文字）の片側検定
●
MMRM（mixed model for repeated measurements）：反復測定混合効果モデル。ベースラインの最高矯正視力文字数を共変量、投与群、来院および層別因子［ベースラインのCRT（400μm未満、400μm以上）、過去のDME治療（あり、なし）および地域（日本、その他の地域）］を固定効果とし、ベースラインの最高矯正視力文字数と来院の交互作用項、投与群と来院の交互作用項を含む。
Focus on Fluid Status
その他の副次評価項目
48週目におけるCRTのベースラインからの変化量は、8mg12週間隔投与群で-176.8μm、8mg16週間隔投与群で-148.8μm、2mg8週間隔投与群で-164.9μmでした
CRTのベースラインからの変化量（MMRM、FAS）
※1 実測値 ※2 各群ー2mg8週間隔投与群
●
MMRM：ベースラインのCRTを共変量、投与群、来院および層別因子［ベースラインのCRT（400μm未満、400μm以上）、過去のDME治療（あり、なし）および地域（日本、その他の地域）］を固定効果とし、ベースラインのCRTと来院の交互作用項、投与群と来院の交互作用項を含む。
Safety
60週間において、すべての有害事象は8mg12週間隔投与群で328例中245例（74.7％）、8mg16週間隔投与群で163例中126例（77.3％）、2mg8週間隔投与群で167例中123例（73.7％）に認められました
有害事象（60週間、SAF）
発現例数（発現割合％）
60週間において、各群の主な有害事象、試験薬に関連する重篤な有害事象、試験薬に関連する投与中止に至った有害事象、試験薬に関連する死亡は以下の通りでした
主な有害事象（60週間、SAF）
8mg12週間隔投与群：
高血圧30例（9.1％）、COVID-19が24例（7.3％）、硝子体浮遊物18例（5.5％）、結膜出血14例（4.3％）、上咽頭炎13例（4.0％）、硝子体剥離、貧血、頭痛が各10例（3.0％）
8mg16週間隔投与群：
高血圧25例（15.3％）、COVID-19が18例（11.0％）、白内障9例（5.5％）、貧血8例（4.9％）、結膜出血、上咽頭炎、糖尿病が各7例（4.3％）、点状角膜炎、網膜出血、硝子体浮遊物、下痢が各6例（3.7％）、尿路感染、高カリウム血症、関節痛が各5例（3.1％）
2mg8週間隔投与群：
高血圧18例（10.8％）、COVID-19、上咽頭炎が各7例（4.2％）、結膜出血、眼圧上昇、糖尿病が各6例（3.6％）、尿路感染、頭痛、急性腎障害、急性呼吸不全が各5例（3.0％）
試験薬に関連する投与中止に至った有害事象（60週間、SAF）
8mg12週間隔投与群：虹彩炎1例
8mg16週間隔投与群：本試験においては認められなかった
2mg8週間隔投与群：本試験においては認められなかった
試験薬に関連する重篤な有害事象、試験薬に関連する死亡（60週間、SAF）
本試験においては認められなかった
MedDRA ver.25.0
EDCの設定上の不具合とデータハンドリング上の問題により、外国人患者における2例6件※の有害事象（いずれも非重篤、試験薬または投与手技との関連なし）がデータセットに反映されなかった。これらの事象は有害事象の集計に含まれていないものの、安全性の評価に影響はないと判断した。
※
1例［白内障2件（うち1件が試験眼）、硝子体剥離2件（うち1件が試験眼）、および副鼻腔炎1件］、1例［鼻閉1件］
まとめ
黄斑疾患治療において、疾患活動性を示す血管新生や血管透過性亢進などの病態を持続してコントロールし、長期的に視力低下を防ぐことが重要であり、SDCとはその治療達成を目指した治療目標です
監修：鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 先進治療科学専攻 感覚器病学講座 眼科学分野 教授 坂本 泰二 先生
働き盛りが多いDME患者さん1）の治療では、改善した視力を長期にわたり維持することを目指すことが重要です
一方で、DME患者さんにおけるアドヒアランス不良の多さが報告されていることから、アドヒアランスの維持を考慮した治療も重要であると考えられます
糖尿病網膜症は30～60歳代での視覚障害原因疾患の第2位と報告されています2）。
抗VEGF治療において、良好な視力の達成がDME患者にとって最も高い治療ニーズでした（海外データ）3）。
治療アドヒアランスが不良であった患者の割合はDME患者では44％であり、nAMD患者では32％、BRVO患者では25％でした（海外データ）4）
1）若生里奈：日眼会誌. 2014; 118: 495-501.
2）Morizane Y, et al.: Jpn J Ophthalmol. 2019; 63: 26-33.
3）Bhagat D, et al.: Clinical Ophthalmology. 2020; 14: 2975-2982.
4）Ehlken C, et al.: Clinical Ophthalmology. 2017; 12: 13-20.
アイリーア8mg12週間隔投与群および16週間隔投与群の48週目の視力改善効果は、アフリベルセプト2mg8週間隔投与群に対して非劣性であることが検証され、48週目までの平均投与回数は、それぞれ5.7回、4.9回、アフリベルセプト2mg8週間隔投与群で7.7回でした（PHOTON試験）
Focus on Vision Gain
48週目における最高矯正視力文字数のベースラインからの変化量は、8mg12週間隔投与群で＋8.1文字、8mg16週間隔投与群で＋7.2文字であり、2mg8週間隔投与群（＋8.7文字）に対する非劣性が検証されました（第Ⅱ/Ⅲ相試験：PHOTON試験）。
Focus on Fluid Status
48週目におけるCRTのベースラインからの変化量は、8mg12週間隔投与群で-176.8μm、8mg16週間隔投与群で-148.8μｍ、2mg8週間隔投与群で-164.9μmでした（第Ⅱ/Ⅲ相試験：PHOTON試験）
Focus on Treatment Burden
試験眼に対する48週目までの投与回数は、8mg12週間隔投与群で5.7回、8mg16週間隔投与群で4.9回、2mg8週間隔投与群で7.7回でした（第Ⅱ/Ⅲ相試験：PHOTON試験）
Safety
60週間において、すべての有害事象は8mg12週間隔投与群で328例中245例（74.7%）、8mg16週間隔投与群で163例中126例（77.3%）、2mg8週間隔投与群で167例中123例（73.7％）に認められました（第Ⅱ/Ⅲ相試験：PHOTON試験）。
バイエル薬品社内資料［日本人を含む第Ⅱ/Ⅲ相国際共同試験：PHOTON試験］承認時評価資料
